Определение параметров противорастворительной кристаллизации в процессе обработки

Обеспечивает быстрое и эффективное увеличение кристаллизации за счет ее оптимизации на ранней стадии.
Задание размера получаемых частиц ускоряет дальнейшую обработку.
Технологические средства повышают производительность и безопасность за счет устранения необходимости отбора проб и автономных измерений.

Загрузить:

Загрузить полный текст статьи «Определение параметров противорастворительной кристаллизации в процессе обработки» (pdf - 196 KB)

Аннотация

Технологические средства обеспечивают более глубокое понимание технологического процесса, способствуют ускорению определения параметров и развитию процессов кристаллизации.яч Эффективное применение технологических средств позволяет контролировать процесс кристаллизации в реальном времени, не используя пробы. Отбор проб может отнимать много времени и не давать полной картины – особенно в системах кристаллизации, где образцы могут быстро изменяться вследствие зарождения, их роста, агломерирования и разрушения после извлечения из кристаллизационного сосуда. Технологические средства можно применять в кристаллизационных системах различных объемов, что позволяет непосредственно сравнивать эксперименты по кристаллизации в лаборатории с данными, полученными на технологической линии или при максимальной производственной нагрузке. Это особенно важно для противорастворительных систем, в которых изменения в условиях смешивания в разных объемах могут затруднить значительное увеличение и последующую оптимизацию производственного процесса.

В данном исследовании влияние добавления противорастворителя на размер и морфологию кристаллов оценивается на основе экспериментов с кристаллизацией бензойной кислоты без направляющей подложки в водном растворе этилового спирта с использованием воды в качестве противорастворителя. Результаты двух экспериментов представлены в сжатом виде: один проводился с «быстрым» добавлением противорастворителя – 0,2 г/с^-1 – а второй с «медленным» добавлением – 0,1 г/с^-1. Перенасыщение, наблюдавшееся с помощью ReactIR^TM, было примерно в два раза выше при быстром добавлении по сравнению с медленным. Распределение Lasentec^® FBRM^® показывает, что при быстром добавлении возникают кристаллы значительно меньшего размера, чем при медленном добавлении. Изображения Lasentec^® PVM^® подтверждают эти выводы и демонстрируют тенденцию к уменьшению размеров и появлению кристаллов игольчатой формы со значительной агломерацией при высокой скорости добавления.

Введение

Ненасыщенные растворы бензойной кислоты в водных растворах этилового спирта были приготовлены и выдержаны при постоянной температуре 25ºC. Бензойная кислота – это органическое соединение, плохо растворимое в воде, но растворимое в этиловом спирте. Сведений о полиморфах в научной литературе нет. Вода добавлялась с постоянной скоростью 0,1 г/с^-1 и 0,2 г/с^-1 соответственно, и результирующую кристаллизацию контролировали с помощью технологических аналитических приборов. Lasentec^® FBRM^® и PVM^® использовались для отслеживания фазы кристаллического твёрдого тела, а ReactIR^TM (спектроскопия ATR-FTIR) применяли для мониторинга жидкой фазы, т.е. перенасыщения. Опыты проводились в сосуде LabMax^® с функцией программирования температуры и скорости добавления противорастворителя и автоматического поддержания заданных параметров.

(a) Concentration Profiles for both addition rates with solubility curve; (b) Supersaturation data for each addition rate

Результаты и их рассмотрение

На рисунке 2 (a) показаны профили концентраций для обеих скоростей добавления, а также кривая растворимости бензойной кислоты в водном растворе этилового спирта. Профили концентрации демонстрируют, что растворение начинается в ненасыщенной области, и по мере добавления воды становится перенасыщенным. В каждом случае величина зоны метастабильности (MSZW) небольшая, с небольшим увеличением MSZW при высокой скорости добавления. Концентрация падает при образовании кристаллов, оставаясь вблизи кривой растворимости, а в конце периода добавления противорастворителя падает до значений кривой растворимости. Преобладающий уровень перенасыщения четко виден на рисунке 2(b), где показано соотношение концентрации противорастворителя и перенасыщения. Очевидно, что при повышении скорости добавления перенасыщение выше. Это важный вывод, поскольку перенасыщение является движущей силой кристаллизации и влияет на скорость образования и роста кристаллов. Изменение уровней перенасыщения обычно ведет к изменению размеров конечного продукта. В случае с Lasentec^® FBRM^® и PVM^® можно определить количественную разницу в распределении продуктов.

FBRM® distributions at both addition rates (0.1gs-1 – blue; 0.2gs-1 – red)

На рисунке 3 показано распределение Lasentec^® FBRM^® на конечной стадии эксперимента для высокой и низкой скоростей добавления. Очевидно, что высокая скорость добавления дает значительно меньший по размеру материал, а при малой скорости добавления кристаллы получаются большими. Разницу можно оценить количественно, изучая среднее распределение FBRM^®. Медленное добавление дает среднее значение 39 мкм по сравнению с 30 мкм для быстрого добавления: увеличение почти на 30%. Как и ожидалось, медленное добавление и результирующий низкий уровень перенасыщения ведут к превалированию роста над образованием кристаллов и к большим конечным размерам кристаллов. Быстрое добавление и соответствующий высокий уровень перенасыщения отличается более интенсивным образованием кристаллов при меньшем их росте, что дает в итоге меньший средний размер кристалла.

PVM images at both addition rates (0.1gs-1 – blue; 0.2gs-1 – red)

Дополнительную информацию можно получить из этого же эксперимента, изучая изображения Lasentec^® PVM^®. На рисунке 4 показаны изображения PVM^® при обеих скоростях добавления; очевидно, что при высокой скорости возникает агломерация мелкого, а при низкой скорости добавления возникают большие, хорошо сформировавшиеся игловидные кристаллы. Эти данные очень важны, поскольку чрезмерное агломерирование может привести к проблемам с чистотой кристаллов и трудностям на этапе фильтрации, где вероятно разрушение агломератов.

Заключение

Данное примечание по применению, демонстрирует возможность сбора высококачественной информации в реальном времени для определения параметров систем кристаллизации. В этом случае изучалось влияние скорости добавления на размер частиц и их морфологию, а также подтвержден механизм возникновения различий: более высокий уровень перенасыщения при более высокой скорости добавления. Влияние других параметров процесса, в том числе рабочей температуры, режима смешивания, применяемого противорастворителя, места добавления, исходной концентрации раствора и протокола затравливания можно изучить аналогичным образом для комплексного проектирования надежного процесса кристаллизации. При ограниченном использовании технологических средств облегчается кристаллизация и ускоряется масштабирование процесса.

Список использованных источников

1. Monitoring and Feedback Control of Supersaturation Using ATR-FTIR to Produce an Active Pharmaceutical Ingredient of a Desired Crystal Size. Liotta & Sabesan, 2004, Organic Process Research and Development, 8, 3, 488-494

2. Paracetamol Crystallization Using Laser Backscattering and ATR-FTIR Spectroscopy: Metastability, Agglomeration, and Control, Fujiwara et al, (2002), Crystal Growth and Design, 2, 5, 363-370

3. Process Control of Seeded Batch Cooling Crystallization of the Metastable -Form Glycine Using an in Situ ATR-FTIR Spectrometer and an in SituFBRM Particle Counter, Doki et al, (2004), Crystal Growth and Design, 4, 5, 949-953

4. Iron Oxy-hydroxide Crystallization in a Hydrometallurgical Residue, Loan et al, (2002) Journal of Crystal Growth, 235, 1, 482-488

Благодарности
КомпанияМЕТТЛЕР ТОЛЕДО выражает благодарность доктору Брайану Гленнону и факультету химических технологий и биопроцессов Дублинского Университета (Ирландия).

Получить подробную информацию

Products and Solutions

Applications